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  药理毒理研究资料          【字体:
药理毒理研究资料
作者:医药编辑…    文章来源:互联网    点击数:1289    更新时间:2007/12/31    

药理毒理研究资料                                         申报资料22

 

      动物急性毒性试验资料及文献资料

                         

1. 摘要:分别以iv和ip两种给药途径,一次给予小鼠注射用X(冻干粉针),观察14天内小鼠死亡情况,测定注射用X(冻干粉针)的LD50。试验结果表明:小鼠静脉注射给药的LD50为139.58g/kg(生药量,下同),95%的可信限为130.40g/kg~149.40g/kg;小鼠腹腔注射给药的LD50为195.99g(生药量)/kg,其95%的可信限为183.03g/kg~209.85g/kg。

 

2. 试验目的: 观察注射用X(冻干粉针)的急性毒性反应和死亡情况,测定药物的或LD50或最大耐受量,为临床应用的安全性提供试验依据。

 

3. 试验材料

3.1 受试药物

名称:注射用X(冻干粉针)(简称X);

批号:20011217;

规格:100mg/支(9g生药/支),内容物为棕黄色粉末;

由贵州益佰制药股份有限公司提供。

配制方法:试验前用生理盐水配制成所需浓度。

3.2 受试动物

     健康昆明种小鼠,体重18~22g,雌雄各半,由南京中医药大学实验动物中心提供。实验动物合格证号:苏SYXK 20020053。

3.3 试验条件

    给药前后,实验小鼠雌雄分笼,全价颗粒饲料喂养,自由饮水,室温22℃—26℃,实验室相对湿度:55~70%。

 

4. 给药途径  

采用腹腔注射(ip)和与拟推荐的临床用药途径(iv)两种给药途径给药。

 

5. 剂量设计理由

通过预实验已知LD0为5.5ml/kg,LD100为17.5ml/kg.

正式实验 LD0/LD100≈3倍 k=0.75

查表可得分5组

第一组17.5ml/kg

第二组13.13ml/kg

第三组 9.85ml/kg

第四组 7.38ml/kg

第五组 5.53ml/kg

 

 

6. 试验方法

6.1 小鼠静脉注射给药急性毒性  预试验后,取健康昆明种小鼠50只,体重18~22g,雌雄各半。随机分为5组,每组10只。即X1:97.87g/kg;X2:115.14g/kg;X3:135.46g/kg; X4:159.38g/kg;X5:187.50g /kg。试验前禁食(不禁水)12小时,各组分别按上述剂量一次静脉注射给药0.2ml/10g。观察14天内动物所发生异常反应、死亡情况及死亡原因,未死亡动物于两周后处死进行尸检,观察主要脏器有无病理改变。

6.2 小鼠腹腔注射给药急性毒性  预试验后,取健康昆明种小鼠50只,体重18~22g,雌雄各半。随机分为5组,每组10只。即X1:135.76g/kg; X2:159.70g/kg;X3:187.50g/kg;X4: 220.83g/kg;X5:259.72g /kg。试验前禁食(不禁水)12小时,各组分别按上述剂量一次腹腔注射给药0.2ml/10g。观察14天内动物所发生异常反应、死亡情况及死亡原因,未死亡动物于两周后处死进行尸检,观察主要脏器有无病理改变。

 

7. 观察指标及试验结果

按上述剂量给药的各组小鼠,于给药后即见小鼠活动减少,并开始有动物死亡,逐日记录各组动物死亡数,结果见表1、2。死亡动物与其性别无明显相关性。存活动物毛皮光滑,饮食、大小便正常,眼、鼻无分泌物,粘膜无充血。呼吸、心跳正常。体重增长在正常范围内。死亡小鼠及时尸检,肉眼未见心、肝、脾、肺、肾等脏器的异常改变。各组连续观察14日,计算各组动物死亡总数,按Bliss法计算小鼠的LD50及其95%的可信限,结果见表3、4。

8. 试验结论

注射用X(冻干粉针)经一次静脉注射给药试验结果表明:LD50为139.58g/kg,其95%的可信限为130.40g/kg~149.40g/kg。

注射用X(冻干粉针)经一次腹腔注射给药试验结果表明: LD50为195.99g/kg,其95%的可信限为183.03g/kg~209.85g/kg。

 

参 考 文 献

[1] 中华人民共和国卫生部药政局:《中药新药研究指南》 P203

[2] 国家药品监督管理局;《中药新药研究的技术要求》P22

[3] 王北婴主编. 中药新药研制与申报[M]. 中国中医药出版社,1995:248

[4] 刘毓谷主编. 卫生毒理学基础[M]. 人民卫生出版社,1995:60

 

 

 

 

 

 

 

 

            表1    X注射液经静脉注射给药的小鼠的死亡分布表

剂量                      (g/kg)

        给药当天

  给药第2天

  给药第3天

  给药第4天

给药第5天

至第14天

性别

死亡数

(只)

 性别

死亡数(只)

 性别

死亡数

(只)

 性别

死亡数

(只)

 性别

死亡数(只)

97.87

 ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

   0

 ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

   0

115.14

 ♂

  0

  ♂

  1

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

   0

 ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

   0

135.46

 ♂

  1

  ♂

  1

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

   0

 ♀

  2

  ♀

  1

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

   0

159.38

 ♂

  3

  ♂

  1

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

   0

 ♀

  2

  ♀

  1

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

   0

187.50

 ♂

  5

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

   0

 ♀

  4

  ♀

  1

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

   0

           

表2    X注射液经腹腔注射给药的小鼠的死亡分布表

剂量                      (g/kg)

   给药当天

  给药第2天

  给药第3天

  给药第4天

给药第5天

至第14天

性别

死亡数(只)

性别

死亡数

(只)

性别

死亡数

(只)

 性别

死亡数

(只)

 性别

死亡数

(只)

135.76

 ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

   0

 ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

   0

159.70

 ♂

  0

  ♂

  1

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

   0

 ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

   0

187.50

 ♂

  0

  ♂

  2

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

   0

 ♀

  0

  ♀

  2

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

   0

220.83

 ♂

  1

  ♂

  3

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

   0

 ♀

  0

  ♀

  3

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

   0

259.72

 ♂

  2

  ♂

  3

  ♂

  0

  ♂

  0

  ♂

   0

 ♀

  3

  ♀

  2

  ♀

  0

  ♀

  0

  ♀

   0

 

 

 

 

 表3  X注射液经静脉注射给药的小鼠急性毒性试验结果

剂量(g/kg)

动物数(只)

死亡动物数(只)

死亡率(%)

  LD50及95%可信限

97.87

10

0

0

 

  LD50=139.58g/kg

 

95%可信限:

130.40g/k~149.40g/kg。

115.14

10

1

10

135.46

10

5

50

159.38

10

7

70

187.50

10

10

100

 

表4  X注射液经腹腔注射给药的小鼠急性毒性试验结果

剂量(g/kg)

  动物数(只)

死亡动物数   (只)

死亡率(%)

  LD50及95%可信限

135.76

10

0

0

 

  LD50=195.99g/kg

 

95%可信限:183.03g/kg~209.85g/kg。

159.70

10

1

10

187.50

10

4

40

220.83

10

7

70

259.72

10

10

100

 

 
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