XXX滴丸制备工艺研究

1.                     预试验

2）  基质种类、药物与基质的混合比例及料温的选择

3）  XXX 为水溶性黄酮类物质，在选择基质时首先考虑水溶性基质，而常用的此类基质为聚乙二醇类，因此考虑选择成型性较好的聚乙二醇4000、聚乙二醇4000+400（5:1）、聚乙二醇6000三种基质进行考察。

4）  分别选择基质种类、药物与基质的混合比例、料温为变化因素，按常规方法，将滴距（约1.5cm）、滴速（每分钟35～48滴）、滴管内径（3.0mm）、冷却剂温度作为固定因素（0-4℃）进行组合试验，以滴丸的光滑圆整率为考察指标，结果见表5。

5）  表5基质种类等试验结果

6）  聚乙二醇-4000                    聚乙二醇-4000+400                聚乙二醇-6000

7）  基质与   滴制   光滑圆      基质与    滴制   光滑圆      基质与    滴制   光滑圆

8）  药物比 温度℃  整率（%）   药物比 温度℃  整率（%）   药物比 温度℃  整率（%）

9）  2.5:1      95±2        0.0                  2.5:1     95±2        0.0                  2.5:1     95±2        0.0

10）       2.5:1    110±2      29.6                  2.5:1   110±2        0.0                  2.5:1   110±2        0.0

11）       3.0:1      95±2      75.4                  3.0:1     95±2        0.0                  3.0:1     95±2        0.0

12）       3.0:1    110±2      93.6                  3.0:1   110±2      48.8                  3.0:1   110±2       46.2

13）       4.0:1      95±2      99.2                  4.0:1     95±2      71.8                  4.0:1     95±2       25.6

14）       4.0:1    110±2      97.5                  4.0:1   110±2      82.7                  4.0:1   110±2       78.2

15）       光滑圆整率的计算方法：以滴丸外观光洁完整，圆整度较高的为合格品。以合格品的总重除以总出料量，即为样品的光滑圆整率。

16）       由表6可见，采用聚乙二醇-4000为基质，基质与药物混合比例4:1，滴制温度95±2℃或110±2℃组合条件，滴丸的光滑圆整率较高。

17）       2）药物加入基质的方式选择

18）       固定滴距(约为1.5cm)、滴速（每分钟35～48滴）、滴管内径（3.0mm）、基质与药物的比例4:1，滴制温度95±2℃，冷却剂温度0-4℃的条件，将药物一次加入熔融的基质中混合，和药物分次加入熔融的基质比较，试验结果见表6。

19）       表6加料方式对滴丸光滑圆整率的影响

20）       加料方式      基质:药物     滴制温度（℃）               光滑圆整率%

21）       一次加入           4:1              95±2                    14.8   40.2   39.4   56.4

22）       分次加入           4:1              95±2                    92.6   97.7   96.2   94.4

23）       药物一次性加入后，由于药物量较多，混合均匀较困难，滴丸外表常为粗糙面，且成型性不好，当将药物分次加入熔融的基质中，能充分搅匀，滴丸的光滑圆整率也较高。

24）       3）冷却剂上部温度的选择 

25）       对冷却液上部的温度对滴丸的成型性也有很大的影响，因此，初步确定对三个不同的温度段进行考察，具体结果见表7。

26）       表7  冷却剂上部温度对滴丸的影响

27）       基质:药物

28）       滴制温度（℃）

29）       冷却剂上部温度（℃）

30）       光滑圆整率%

31）       4:1

32）       95±2

33）       15-20

34）       35.2

35）       4:1

36）       95±2

37）       25-30

38）       96.4

39）       4:1

40）       95±2

41）       40-45

42）       44.6

43）       试验所用冷却剂为液体石蜡，当滴丸进入冷凝液时，冷凝液上部（20cm）温度过低（15-20℃），所制得的滴丸常有空泡或丸型不规则；温度过高时（40-45℃），此处冷凝液密度较小，制得的滴丸下沉速度过快，不能充分冷却，常出现扁丸或粘连现象；当控制液体石蜡上部温度为25-30℃，所得滴丸圆整度较高，丸型光滑，因此，冷却液上部温度应控制在25-30℃。

3. 滴丸制备工艺的正交试验

1）        正交表设计 

44）       在滴丸制备过程中，基质种类、基质和药物混合比例、料液出口温度、滴制管内径、滴距、滴速等是决定滴丸成型性和质量的重要因素，通过预实验，本实验固定滴距为1.5cm，滴速为每分钟35－48滴，以基质种类、基质和药物混合比例、料液出口温度、滴制管内径为可变因素，按四因素、二水平设计正交试验表8

45）       表8正交试验因素水平表

46）                          因素　　　　　基质　　　　　基质与　　　　 出料口　　　　　滴管

47）       水平      　　　种类　　　　　  药物比　　　　温度（℃）　　　内径（mm）

48）       （A）　　　　　　（B）  　　　　（C）  　　　　（D）

49）       1      　聚乙二醇-4000           　 3:1                95±2              　 2.5

50）       2      　聚乙二醇4000＋400      4:1              110±2              　3.0

2）        实验方法及结果

51）       根据表8，按正交表L₈(2⁷)安排8次试验。

52）       将基质置水浴上熔化后，分次加入XXX提取物细粉，混匀，在规定温度下滴入冷却剂液体石蜡中，滴毕，取出滴丸，吸除滴丸表面的冷却剂，即得实验样品。测定每次试验样品的溶散时限、RSD值及滴丸的光滑圆整率，作为三个考察指标,结果见表9。

53）       表9按L₈(2⁷)正交表设计的结果及数据分析

54）       A   B  A×B  C   A×C  B×C   D                                  考察指标

55）       列号      1    2       3     4        5         6       7        光滑圆整率%     丸重RSD%     溶散时限

56）       （分）

57）       1          1    1       1     1        1         1       1           65.76                 4.58               5.0

58）       2          1    1       1     2        2         2       2           87.56                 3.70               5.25

59）       3          1    2       2     1        1         2       2           98.91                 2.77               3.25

60）       4          1    2       2     2        2         1       1           96.32                 2.43               4.0

61）       5          2    1       2     1        2         1       2           58.47                 4.51               4.0

62）       6          2    1       2     2        1         2       1           49.82                 6.10               4.25

63）       7          2    2       1     1        2         2       1           79.08                 3.79               5.0

64）                                                                                                                                                                                                                                                                     8          2    2       1     2        1         1       2           87.26                 3.66               4.5    

65）       以光滑圆整率（%）计算的结果如下：

66）       Ⅰ_j        348.55 261.61  319.66  302.22  301.75    307.81    290.98

67）       Ⅱ_j      274.63 361.57  303.52  320.96  321.43    315.37    332.20

68）       Ⅰ_j       87.14   65.40     79.92    75.56    75.44      76.95      72.75

69）       Ⅱ_j       68.66   90.39     75.88    80.24    80.36      78.84      83.05

70）       R        18.48   24.99       4.04     4.68      4.92        1.89       10.30

71）       以丸重RSD（%）计算的结果如下：

72）       Ⅰ_j       13.48 18.89  15.73  15.65   17.11     15.18    16.90

73）       Ⅱ_j     18.06 12.65  15.81  15.89   14.43     16.36    14.64

74）       Ⅰ_j       3.37   4.72    3.93    3.91     4.28       3.80      4.23

75）       Ⅱ_j       4.52   3.16    3.95    3.97     3.61       4.09      3.66

76）       R        1.15   1.56    0.02    0.06     0.67       0.30       0.57

77）       以溶散时间计算的结果如下：

78）       Ⅰ_j         17.42   18.24  19.92  17.25  17.25     17.75     18.25

79）       Ⅱ_j      18.00   17.00  19.50  18.17  18.17     17.67     17.17

80）       Ⅰ_j        4.36     4.61    4.98    4.31    4.31       4.44       4.56

81）       Ⅱ_j        4.50     4.25    4.88    4.54    4.54       4.42       4.29

82）        R       0.15     0.36    0.10   0.23    0.23       0.02       0.27

3）        结果分析

83）       直观分析

84）       对以上结果的直观分析见表10。

85）       表10各因素对考察指标影响的直观分析结果

86）       光滑圆整率（%）         丸重RSD（%）         溶散时限（分）

87）       A       B      C       D          A      B       C       D        A      B      C      D

88）       综合平  Ⅰ_j      87.14  65.40 75.56  72.75      3.37   4.72    3.91   4.23      4.36   4.61   4.31   4.56

89）       均    值  Ⅱ_j      68.66  90.39 80.24  83.05      4.52   3.16    3.97   3.66      4.50   4.25   4.54   4.29

90）       极    差   R        18.48  24.99   4.68  10.31      1.15   1.56    0.06   0.57      0.15   0.36   0.23   0.27

91）       影响顺序                 B→A→D→C                 B→A→D→C                B→D→C→A

92）       较 好 水

_93）    平 组 合                  A₁B₂C₂D₂                       A₁B₂C₁D₂                      A₁B₂C₁D₂

94）       由表可见,在所设计的因素水平范围内，B因素对三种考察指标影

95）       响最大。较好的水平组合条件为：A₁B₂C₁D_2。

96）       以上三个考察指标的结果分析表明，较佳的工艺组合条件为：A₁B₂C₁D₂，即采用聚乙二醇—4000，基质:药物4:1，料温95±2℃，滴管内径3.0mm作为最佳制备工艺条件。

4）        验证试验

97）       按上述较佳的条件A₁B₂C₁D₂，进行了验证试验，结果见表11。

98）       表11三批验证试验数据

99）       提取物  基质                       成品量及收率                                  成品成型性指标

100）   投料量  用量    

101）   （g） （g）      成品量           重量            收率                   光滑圆整率   丸重变异   溶散时间

102）   （粒）            （g）         （%）                     （%）        系数（%）  （分）

103）   10        40            1116            45.4         90.8                     98.4           2.94           5.0

104）   10        40            1260            46.0         92.0                     98.3           3.31           5.5

105）      10        40            1262            47.4         94.8                     96.9           2.14           5.25